Travaux scientifiques (suite)
Professeur agrégé à la Faculté de Médecine.
Le succès au concours d’Agrégation d’Histologie et d’Embryologie des Facultés de Médecine en 1958 m’a fait accéder aux fonctions de Professeur agrégé d’Histologie à la Faculté de Médecine de Paris à partir du 1er octobre 1958 puis à la Faculté de Médecine Saint-Antoine de l’Université Paris VI, dès l’ouverture de ce premier C.H.U. sous le décanat de M. le Professeur André LEMAIRE. En même temps que j’assumai les charges hospitalo-universitaires, je poursuivais mes recherches histophysiologiques en endocrinologie sexuelle.
I. Etude de divers stéroïdes progestatifs de synthèse.
Les progestatifs ont pour premier pouvoir celui de maintenir la grossesse. Mais les progestatifs de synthèse peuvent présenter certaines propriétés secondaires androgènes et oestrogènes qui font courir le risque d’une masculinisation ou d’une féminisation des fœtus. Nous avons recherché les propriétés secondaires des principaux stéroïdes progestatifs, dont certains sont anticonceptionnels (norethindrone, chlormadinone, medroxyprogestérone, mégestrol, diméthistérone, norethynodrel, allylestrenol, dydrogestérone) et mis au point sur le fœtus de rat des tests histométriques d’une grande sensibilité. Ces tests permettent d’établir si un stéroïde est doué d’un pouvoir masculinisant ou féminisant ou des deux pouvoirs simultanément.
II. Etude de l’action progestative indirecte de certains inhibiteurs de la stéroïdogenèse corticosurrénalienne.
Chez la ratte ovariectomisée traitée par l’amphénone, nous avons observé que la corticosurrénale acquiert le pouvoir de maintenir la gestation. Sous l’empire de l’amphénone, la glande a donc sécrété des substances progestatives. Ainsi avons-nous pu confier pour la première fois à une glande jouant un rôle important dans la physiologie de l’individu une fonction de l’espèce : le maintien de la grossesse. Chemin faisant, nous avons réalisé l’étude histochimique de la corticosurrénale de la ratte gravide traitée par l’amphénone, et de ses fœtus. Et nous avons recherché l’action éventuellement progestative d’un autre inhibiteur de la stéroïdogenèse, le SU 4885.
III. Les hormones sexuelles maternelles retentissent-elles sur la différenciation sexuelle du fœtus ?
Nous avons reproduit la délicate technique de la castration fœtale chez le lapin et constaté que les sécrétions ovariennes de la mère n’étaient pas responsables du maintien du canal de MULLER chez l’embryon.
IV. Androgènes, gestation et fœtus.
Nous avons découvert que dans certaines circonstances, l’ovaire peut exercer une action novice sur la gestation et sur les fœtus. Injecté à des rates gravides entre le 7è et le 11è jour, un androgène, le dipropionate d’androsténediol, provoque l’avortement ; injecté en fin de gestation, il détermine une forte réduction de la croissance fœtale. Ces actions ne se manifestent plus chez des rattes ovariectomisées dont la gestation est maintenue par la progestérone ; ainsi, en l’absence d’ovaires, l’effet néfaste disparaît. Nous avons étendu ces observations à de nombreux androgènes et constaté la particulière nocivité des androgènes dont le cycle A est susceptible d’être aromatisé par l’ovaire : l’androgène est alors aromatisé en œstrogène. Cette capacité de l’ovaire de transformer un androgène en œstrogène avait été démontré chez la femme dans une publication princeps de Guy LAROCHE, H. SIMONNET et E. BOMPARD (1939).
Afin de démontrer par une autre voie le rôle de l’ovaire, nous avons réalisé une sorte de « castration chimique » par un détergent, le triton : il provoque un déficit de la fonction lutéale. La testostérone perd alors son pouvoir abortif comme chez l’animal ayant subi une ovariectomie chirurgicale.
V. Sur le déterminisme de l’accouchement.
Les facteurs qui provoquent le déclenchement de la parturition n’étaient pas entièrement connus. La sérotonine avait été mise en cause. Nos observations sur la ratte gestante nous autorisent à dénier à la sérotonine un rôle important. Chemin faisant, nous avons mis au point une méthode expérimentale permettant de tester l’action in vivo de la sérotonine et de ses antagonistes. Ce test est désormais utilisé dans de nombreux laboratoires.
Professeur à la Faculté de Médecine.
En 1968, j’eux l’honneur d’accéder à la fonction de Professeur d’Histologie à la Faculté de Médecine Saint-Antoine de l’Université Paris VI. J’ai poursuivi mes activités enseignantes et hospitalières en même temps que je développais mes travaux de recherche.
I. Recherches sur les oestrogènes faibles et les antiandrogènes.
A) Oestrogènes faibles.
Un groupe de substances, les oestrogènes faibles, joue un rôle important comme instrument de recherche en endocrinologie expérimentale et comme agent thérapeutique. Deux catégories d’entre elles ont suscité un intérêt particulier : les oestrogènes entravés du type de l’oestriol, par exemple le fridéron, et les anti-oestrogènes du type du clomifène ou du tamoxifène agissant par compétition avec les oestrogènes sur les récepteurs.
- Travaux avec un œstrogène entravé : le fridéron.
Le fridéron est un œstrogène entravé qui fut utilisé contre les troubles de la ménopause à cause de l’inhibition qu’il exerce sur la sécrétion de FSH. Nous avons démontré cette inhibition sur le test de la fonte testiculaire du rat par atteinte de la spermatogenèse ; en contre épreuve, nous avons empêché cette fonte grâce à l’injection de PMS (sérum de jument gravide riche en FSH). Nous avons confirmé les faibles activités oestrogènes du fridéron sur le vagin, l’utérus et la mamelle du rat. Nous avons enfin observé que l’effet utérotrophe de cette substance comme de tout œstrogène entravé présente une courbe dose réponse de pente plus faible que l’œstradiol.
- Travaux avec des anti-oestrogènes.
- Action sur les follicules ovariens : nous avons découvert que le clomifène augmente chez la lapine le nombre de follicules primaires polyovulaires. Cette expérience soutient l’hypothèse de relations inverses entre le nombre de follicules polyovulaires et le taux d’œstrogène circulant.
- Action sur divers récepteurs sexuels et dans diverses circonstances physiologiques : nous avons étudié l’action du clomifène sur le vagin et l’utérus de la ratte et sur la symphyse pubienne du cobaye. Nous avons aussi étudié ses effets sur le déciduone traumatique, la nidation, l’évolution de la grossesse et l’accouchement chez la ratte, et l’action antagoniste de l’aromatisation de certains androgènes en prenant pour tests dans la même espèce le retentissement sur la gestation et sur la différenciation sexuelle somatique.
a) Le clomifène : Le clomifène est un analogue chimique d’un œstrogène de synthèse, le chlorotrianisène.
b) Le tamoxifène : Le tamoxifène est un dérivé d’un œstrogène de synthèse non stéroïde, le triphényl éthylène. Il a été utilisé en thérapeutique humaine contre les carcinomes mammaires oestrogéno-dépendants. Nous avons observé chez la ratte que cette substance est œstrogène faible et antioestrogène (antagoniste de fortes doses d’œstradiol) sur le vagin, l’utérus et la glande mammaire (développement, ouverture et sécrétion des acini).
B) Antiandrogènes.
Les antiandrogènes du type de la cyprotérone offrent un précieux instrument d’analyse du déterminisme de la différenciation sexuelle. Nos résultats chez le fœtus mâle du rat montrent qu’administrée à la mère au cours de la gestation, la cyprotérone empêche la masculinisation du tubercule génital et de la distance ano-génitale et fait apparaître un bulbe sino-vaginal, mais laisse intacts les canaux de WOLFF ; elle est impuissante à s’opposer à la régression des canaux de MULLER. La cyprotérone ne s’oppose pas à l’action nocive de propionate de testostérone sur la gestation du rat mais elle est antagoniste de l’action masculinisante de cette hormone sur certains territoires du tractus génital du fœtus femelle.
II. Retentissement de l’administration des ions cuivres et zinc sur les fonctions ovariennes.
Sur l’ovulation de la lapine, nous avons confirmé le pouvoir inducteur de l’ion cuivre, l’inefficacité de l’ion zinc injecté seul et nous avons démontré une synergie des deux ions. Le zinc exercerait une action périphérique en augmentant la durée d’efficacité des hormones gonadotropes circulantes alors que le cuivre exerce ses effets sur les centres de contrôle hypothalamique des fonctions gonadotropes.
Chez la ratte, nous avons constaté que l’acétate de cuivre permet d’interroger la capacité réactionnelle du système hypothalamo-hypophysaire dans ses relations avec l’ovaire. Dans les races de rats chez lesquels un éclairement continu provoque facilement un rut permanent, une injection d’acétate de cuivre ne transforme pas le corps jaune cyclique en corps jaune de pseudo-grossesse. Cette transformation s’opère lorsque l’administration du cuivre est répétée plusieurs jours ; nous avons observé dans cette circonstance une synergie avec l’ion zinc.
Enfin, à la différence de la gestation de la lapine, la gestation de la ratte est interrompue par l’administration quotidienne d’acétate de cuivre. La progestérone exerce une action protectrice.
III. Drogues psychotropes, fonctions ovariennes et activité mammaire.
1. De nombreuses observations cliniques et expérimentales ont montré que certains dérivés de la phénothiazine provoquent une galactorrhée. Cet effet est attribué à la libération de la prolactine, ces dérivés de la phénothiazine agissant sur le contrôle hypothalamique de la sécrétion de cette hormone.
Nous avons comparé chez la ratte adulte l’action de trois dérivés des phénothiazines (thiopropérazine, trifluopérazine, chlorpromazine) à celle de la réserpine. Ces quatre drogues psychotropes ont pour des doses croissantes des effets croissants, le nouvel effet se surajoutant au précédent : installation d’un di-oestrus puis formation d’un déciduome, enfin sécrétion mammaire. La thiopropérazine s’est montrée particulièrement active.
2. Nous avons retenu cette substance pour les expériences ultérieures. La thiopropérazine injectée chez la ratte au début de la gestation retarde la nidation ; administrée du 7è au 10è jour, elle entraîne la résorption des fœtus. Ces deux effets sont corrigés par l’administration de faibles doses d’œstradiol. La thiopropérazine a donc inhibé la sécrétion de FSH.
3. Des œufs prélevés le jour 5 de la gestation dans le corne d’une ratte gravide et transférés dans des cornes de femelles rendues pseudo-gestantes par la thiopropérazine s’implantent et se développent jusqu’à terme ; l’accouchement et l’allaitement sont normaux.
4. Un ovaire de ratte greffé dans le ligament large peut continuer d’exercer ses fonctions : les rattes présentent un cycle régulier 15 à 25 jours après la greffe. Rendues pseudo-gestantes, soit par coït, soit par administration de thiopropérazine, elles tolèrent l’implantation d’œufs transplantés le 5è jour dans leurs cornes ; la gestation se poursuit jusqu’à son terme : l’accouchement et l’allaitement sont normaux comme dans les expériences précédentes.
IV. Prostaglandines et déterminisme de l’accouchement.
1. Les prostaglandines ont été impliquées dans les mécanismes de l’accouchement. Avec les découvreurs de ces substances : VON EULER, BERGSTROM et SAMUELSON de Suède, j’ai organisé la première conférence mondiale sur ces composés nouveaux.
2. La diphényle paraphénylénediamine (DPPD) est un anti-oxydant. Nous avons démontré que le retard de l’accouchement qu’elle provoque chez la ratte est renversé par la prostaglandine F2alpha. La DPPD a sans doute inhibé la synthèse des prostaglandines. L’enseignement de cette recherche est l’éventuel intérêt des anti-oxydants contre la prématurité.
V. Vieillissement et sécrétion lactée.
Chez la ratte, un éclairement permanent ou la répétition de stress ne retentit pas sur la mamelle de femelles jeunes mais provoque toujours chez la femelle âgée de dix-huit mois une abondante lactation. Ainsi, le vieillissement associé aux modifications de l’environnement entraîneraient une sécrétion augmentée de prolactine.
VI. Sur l’administration d’une tétracycline pendant la gestation ou dans les semaines qui suivent la naissance : fixation dans le squelette ou la dent par chélation du calcium.
Les tétracyclines chélatent les ions métalliques bivalents en particulier le calcium et forment ainsi des complexes plus ou moins stables. Cette propriété explique leur affinité pour les tissus calcifiés : leur persistance est en corrélation directe avec le contenu en calcium des territoires considérés.
Nous avons recherché l’action de la demethyl tétracycline (DMTT) sur la croissance des incisives et du fémur du rat, le produit étant administré à la mère gestante ou allaitante ou aux jeunes rats de quatre jours ou d’un mois. Pour la mise en évidence de la fixation de la DMTT, nous avons pratiqué l’examen au microscope de la fluorescence en lumière ultraviolette. La fluorescence des tissus minéralisés du squelette et de la dent est due au complexe tétracyclines-calcium. Il est important de comprendre le mécanisme du dépôt de la tétracycline dans l’os pour éclairer les relations entre les substances minérales et la matrice protéique. Une telle recherche aidera peut-être à mieux connaître le processus de fixation dans le squelette de certaines substances ostéotropes radioactives tel le radio strontium dont la présence dans l’os n’est pas souhaitable. Je dois à ces travaux le titre de membre de l’Académie nationale de Chirurgie Dentaire.
VII. Sur quelques glandes sécrétrices de phéromones.
Les phéromones sont des signaux olfactifs qui jouent un rôle important dans les comportements sexuels et sociaux. La sécrétion de certaines d’entre elles est sous l’empire des hormones sexuelles.
Chez les animaux normaux et chez des animaux traités ou non par des hormones sexuelles mâles ou femelles, nous avons réalisé une étude histochimique des glandes anales et inguinales du lapin et des glandes bulbouréthrales et préputiales du rat.
Nous avons accordé une attention particulière aux glandes préputiales du rat à cause de leur intérêt morphologique (glandes phéromones). Nous avons observé un dimorphisme sexuel chez le fœtus et décrit la sensibilité des glandes fœtales aux hormones sexuelles mâles ou femelles injectées à la mère. Après la naissance, nous avons constaté que le développement de ces glandes, comparable dans les deux sexes, atteint son maximum dès avant la puberté et régresse chez l’animal vieillissant. Après la castration le poids de ces glandes diminue quel que soit le sexe. Leur réponse aux hormones sexuelles est voisine chez les animaux prépubères ou adultes, entiers ou castrés, mâles ou femelles ; les hormones se classent par activité décroissante dans l’ordre suivant : testostérone, progestérone ; la réponse à l’œstradiol met en jeu l’antéhypophyse.
Les glandes préputiales de souris offrent un intérêt particulier car le sébum qu’elles sécrètent est de même nature que le sébum humain. Nous avons étudié leur développement et leur réaction à divers androgènes (propionate de testostérone, adrosténedione, androstérone) ; nous avons découvert l’action antagoniste contre certains androgènes exercée par des sels de zinc ou un détergent, la supérinone. Ces travaux ouvrent de nombreuses perspectives ; ils peuvent offrir un intérêt pour la recherche de substances susceptibles de s’opposer à la chute des cheveux puisque dans l’appareil pilo-sébacé il existe un équilibre entre glande sébacée et pousse du poil.
VIII. Sur l’intérêt de l’étude de l’embryotoxicité des substances chimiques.
ROBSON a souligné l’importance pour la chimiothérapie des cancers, du test de l’embryotoxicité : toute substance embryotoxique directe mérite d’être éprouvée aussi sur des tumeurs transplantées.
Nous avons démontré l’action toxique sur les fœtus du rat par effet direct d’un colorant des graisses, le soudan II (C18 H16 N2 0 = xylène azo beta naphtol), administré à la ratte gestante du 7è au 10è jour de la grossesse. Nous avons constaté aussi que cette même substance exerce une action inhibitrice de la croissance d’une tumeur transplantée chez le rat : le myélome T58 de GUERIN. Il est possible que le soudan II interfère avec le métabolisme des lipides sur lesquels il se fixe ; l’un des points d’impact pourrait être les lipides des membranes.
Conclusion.
Cet exposé n’aurait dû être qu’un bref curriculum vitae. Mais les étapes de ce curriculum s’identifient à l’histoire de ma recherche et je n’ai pas pu les dissocier. J’ai eu le souci d’élargir ma base de départ en poursuivant mes études parallèlement dans les Facultés de Médecine et de Sciences. Puis, je fus favorisé du destin par la qualité des Maîtres qui m’ont accepté comme élève. Je m’essaye, dans les limites de ce temps d’une vie, à déchiffrer quelques aspects de l’immense problème de la Vie. Connaître le dernier mot, selon le rêve du philosophe ou du mystique, n’est pas à ma portée. Dans cette approche difficile d’une réalité infiniment riche et complexe, je bénéficie de l’effort collectif de la science. J’y participe avec passion. Je ne retire de mon labeur qu’une vision partielle ; elle suffit à me donner une joie profonde qui sous-tend mon action. Cette action ne se donne pas seulement pour objet l’acquisition de connaissances nouvelles en biologie et en médecine mais la diffusion des connaissances acquises : tel fut le sens de mon engagement au service de la Faculté de Médecine.
Mais je ne me sentirais pas quitte envers moi-même si, ayant accompli mon devoir d’état, je ne tentais pas d’assumer aussi des responsabilités sociales. J’assume ces responsabilités au soin d’institutions qui honorent certaines valeurs de civilisation :
- l’Association des Lauréats du Concours général (Secrétaire général en 1966, puis Vice-Président chargé du Secrétariat général depuis 1973).
- la Société française de Thanatologie (Président depuis 1970 puis Président international jusqu’en 1990).
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