La nécessité où je me trouve de parler à la première personne m'offre du moins l'attrait de rendre hommage à mes Maîtres.
En 1945, M. COURRIER, Professeur
de "Morphologie expérimentale et Endocrinologie" au Collège de
France, me fit l'honneur de m'accueillir dans son laboratoire. Il fut pour moi
un Maître dans l'acception la plus noble et la plus riche du terme.
Nommé en 1946 Attaché de Recherches au C.N.R.S. et en 1950, Chargé
de Recherches, je quittai la même année le C.N.R.S. Je venais d'être
désigné comme titulaire, au poste de Directeur adjoint du Laboratoire
de "Morphologie expérimentale et Endocrinologie" de l'Ecole pratique
des Hautes Etudes près le Collège de France.
Le relâchement de la ceinture pelvienne marque chez le cobaye la fin de la gestation et rend possible l'accouchement. Le même relâchement s'observe en dehors de la grossesse chez le cobaye ovariectorisé traité par des doses choisies d'œstradiol et de progestérone. L'hystérectomie entraîne la fermeture de la symphyse. Notre démonstration apportait des arguments tirés de la physiologie et de la morphologie expérimentale, en faveur de la spécificité de la relaxine, hormone découverte en 1929, mais dont l'existence fut longtemps contestée.
Je consacrai à ce problème ma thèse de Médecine
; et l'ensemble de mes recherches sur ce sujet me valut le Prix Montyon de physiologie
de l'Académie des Sciences, le Prix Janssen de l'Académie de Médecine,
le Prix Châteauvillard et la Médaille d'argent de la Faculté
de Médecine de Paris.
Après cette étude de morphologie expérimentale, M. COURRIER
m'a proposé d'aborder avec les techniques les plus nouvelles quelques
problèmes d'endocrinologie.
C'est ainsi que je fus initié au maniement des radioéléments dans le laboratoire du savant qui avait découvert la radioactivité artificielle. Avec l'équipe des chimistes des laboratoires de Chimie nucléaire et de "Morphologie expérimentale et Endocrinologie" du Collège de France, nous avons étudié le destin physiologique et métabolique de la première hormone marquée à l'aide d'un radioélément, la thyroxine. La découverte de la pénétration élective de la thyroxine dans la posthypophyse couronna cet effort, et je fus désigné pour présenter au Congrès des Endocrinologistes de langue française de 1951 le rapport sur la régulation de la fonction thyroïdienne étudiée à l'aide des radioéléments. Nous avons recherché aussi les relations avec les récepteurs, d'une hormone œstrogène : l'acide dimethyléthylalenolique, marqué avec du radiobrome.
Nous vivions alors la période héroïque de l'application
à la biologie de la méthode des radioéléments. A
cette époque nous avons étudié avec MM. JOST et MOREL l'éveil
de la fonction thyroïdienne de l'embryon de lapin et l'affinité
pour le radio-iode de le la thyroïde chez le fœtus décapité.
Avec M. MOREL, enfin, nous avons mis au point l'une des premières méthodes
d'exploration de la perméabilité capillaire, grâce au radiosodium.
En raison de cette spécialisation précoce, j'ai été
appelé à participer très tôt à l'enseignement
organisé pour les utilisateurs de radioéléments, par le
Commissariat à l'Energie atomique, le Centre national de la Recherche
scientifique et l'Institut national d'Hygiène.
Après la physique nucléaire, la biochimie est venue collaborer avec la morphologie et l'endocrinologie. M. COURRIER m'a associé à une équipe avec M. Jean ROCHE et son école. La purification de la relaxine, la découverte de la concentration du radio-iode dans le jaune de l'œuf de poule, la démonstration du passage de l'iode radioactif dans le lait, l'étude du métabolisme des protéines iodées, tels furent les premiers fruits de ce travail commun. Ces travaux de recherche pure sur le passage d'un radioélément dans le lait ou sa concentration dans le jaune de l'œuf ont eu des prolongements pratiques importants, car ils ont démontré les dangers de l'entrée dans les cycles biologiques de certains déchets radioactifs.
De l'utilisation des radioéléments à l'étude de
l'action biologique des rayonnements, il n'y avait qu'un pas : je l'ai franchi
en 1953 et je publiai en 1954 avec M. BACLESSE, Chef de Service de la Fondation
Curie, ma première communication sur ce sujet. Nous avons démontré
que l'hypothermie provoquée par l'administration de chlorpromazine associée
au refroidissement augmente la résistance aux rayons X du rat mâle
adulte.
J'ai constaté plus tard que ce procédé de l'hypothermie
protège l'embryon du rat contre les malformations provoquées par
les radiations ionisantes, mais n'est d'aucun secours contre l'apparition tardive
de tumeurs.
J'ai présenté au Colloque sur les Défenses de l'Organisme organisé à la Faculté de Médecine de Bordeaux un rapport sur "Les défenses de l'organisme contre les radiations ionisantes". Le Ministère de la Santé Publique m'a nommé membre de la commission de la protection sanitaire civile et membre correspondant de la commission du Codex (Section des radioéléments).
Dès que la chimie offrit à l'expérimentateur la cortisone, M. COURRIER voulut en rechercher l'action éventuelle dans la sphère génitale : nous avons montré son pouvoir sur des récepteurs riches en acide hyaluronique tels la crête du chapon et la peau sexuelle du singe ; nous avons comparé son action sur la corticosurrénale et le tractus génital du singe avec celle de la désoxyxorticostérone. Ces recherches furent décrites dans un rapport de M. COURRIER, de Mme BACLESSE et de moi-même sur "les relations entre la corticosurrénale et la sexualité" présenté devant l'Association des Physiologistes de langue française, en 1953.
Enfin, grâce à une technique originale, mise au point par le physiologiste
yougoslave GIAJA, j'ai provoqué l'hypothermie d'un
animal homéotherme, le rat ; j'ai recherché le retentissement
de l'abaissement de la température centrale de 37° à
18°, sur l'évolution de la grossesse et le développement
du fœtus. J'ai constaté qu'un refroidissement quotidien
du 1er au 8è jour de la grossesse entraîne un ralentissement du
développement de l'embryon qui peut atteindre six jours. Au rétablissement
de la température corporelle à 37° le développement
des embryons reprend son cours normal. J'ai étendu cette recherche
à l'action de l'hypothermie sur la multiplication des cellules
tumorales d'un myélome transplantable. J'ai constaté
que l'hypothermie ralentit la croissance de la tumeur transplantée
et augmente la durée de la survie. Lorsque la tumeur est greffée
dans une région froide de l'organisme, l'extrémité
de la queue, la tumeur ne se développe plus localement. Si l'extrémité
de la queue est insérée dans la cavité abdominale, la croissance
de la tumeur reprend.
J'ai enfin découvert le fort pouvoir hypothermisant d'une
substance anti-oxydante et réductrice, la vanilline.
Nos recherches ont porté sur la régulation des fonctions thyroïdiennes et corticosurrénaliennes.
Tels sont quelques-uns des moyens mis en œuvre dans les voies où nous nous sommes engagés. Ces voies et ces moyens peuvent paraître divers. Je voudrais néanmoins tenter de dégager l'unité de l'ensemble.
Certes, les courants de la physique, de la biochimie, de la chimie organique, de la physiologie, ne pouvaient pas laisser indifférente la morphologie expérimentale que nous essayions de servir. Mais les techniques si variées que nous avions utilisées n'avaient, en définitive, qu'un objet : interroger la cellule, le tissu, l'organe, l'organisme. Et, à chaque instant, le recours au microscope nous rappelait que l'histologie est une discipline fondamentale.
Elle m'a révélé que les oestrogènes, en provoquant des nécroses ou des transformations kystiques de l'utérus, avaient opéré une sorte d'hystérectomie hormonale dont la sanction physiologique fut la fermeture de la symphyse pubienne. Elle a montré le parallélisme entre le début de la forte fixation du radio-iode par les thyroïdes embryonnaires et l'apparition du colloïde dans les follicules de la glande. Elle a rendu possibles les études sur la réaction déciduale traumatique et sur les modalités du conditionnement hormonal de ce phénomène. Elle a analysé la réponse du cortex surrénal et du tractus génital de primates soumis à divers traitements hormonaux. Elle a identifié la nature des tumeurs provoquées par les rayons X chez le rat et le passage de certaines formes épithéliales à une forme d'aspect conjonctif. Elle m'a permis d'explorer les réactions de la gonade et du tractus génital de l'embryon du rat dont les mères ont été traitées très précocement par des hormones mâles. C'est à elle que le biochimiste Jean ROCHE nous a demandé de localiser avec précision dans la symphyse pubienne et l'utérus les activités phosphatiques alcalines tandis qu'il en mesurait, par ses propres méthodes, les variations sous l'influence d'hormones sexuelles, chez des animaux normaux ou scorbutiques. Notre analyse simultanée biochimique et histochimique d'activités enzymatiques date de 1949 et 1950, c'est-à-dire du début de l'essor de l'histochimie enzymatique en France.
Ma curiosité pour l'histologie s'est étendue à l'embryologie : étude du conditionnement maternel du développement embryonnaire, exploration de la fonction thyroïdienne fœtale, de l'action sur le fœtus des hormones sexuelles, de l'hypothermie, des rayons X. En 1956, j'ai subi avec succès les épreuves du certificat d'études supérieures d'histologie et de cytologie de la Sorbonne.
La haute récompense de mon mouvement vers l'histologie fut la confiance que m'a témoignée M. le Professeur VERNE. En 1952, M. VERNE me fit l'honneur de m'inviter à faire une conférence sur "l'endocrinologie sexuelle des singes" et en 1955, il me convia à siéger au Conseil de la Société française d'Histochimie qu'il venait de fonder. La publication du rapport sur "l'endocrinologie sexuelle des singes" dans Biologie Médicale m'a valu d'être invité par le Pr. L. LAUNOY, Directeur scientifique de cette revue, à exercer le rôle de Rédacteur en chef, rôle que j'ai continué d'exercer sous la haute direction du Pr. M. GUILLOT. Avec bonheur je constate que MM. COURRIER, ROCHE, VERNE, LAUNOY, GUILLOT étaient tous membres de l'Académie nationale de Médecine.
Les progestatifs ont pour premier pouvoir celui de maintenir la grossesse. Mais les progestatifs de synthèse peuvent présenter certaines propriétés secondaires androgènes et oestrogènes qui font courir le risque d'une masculinisation ou d'une féminisation des fœtus. Nous avons recherché les propriétés secondaires des principaux stéroïdes progestatifs, dont certains sont anticonceptionnels (norethindrone, chlormadinone, medroxyprogestérone, mégestrol, diméthistérone, norethynodrel, allylestrenol, dydrogestérone) et mis au point sur le fœtus de rat des tests histométriques d'une grande sensibilité. Ces tests permettent d'établir si un stéroïde est doué d'un pouvoir masculinisant ou féminisant ou des deux pouvoirs simultanément.
Chez la ratte ovariectomisée traitée par l'amphénone, nous avons observé que la corticosurrénale acquiert le pouvoir de maintenir la gestation. Sous l'empire de l'amphénone, la glande a donc sécrété des substances progestatives. Ainsi avons-nous pu confier pour la première fois à une glande jouant un rôle important dans la physiologie de l'individu une fonction de l'espèce : le maintien de la grossesse. Chemin faisant, nous avons réalisé l'étude histochimique de la corticosurrénale de la ratte gravide traitée par l'amphénone, et de ses fœtus. Et nous avons recherché l'action éventuellement progestative d'un autre inhibiteur de la stéroïdogenèse, le SU 4885.
Nous avons reproduit la délicate technique de la castration fœtale chez le lapin et constaté que les sécrétions ovariennes de la mère n'étaient pas responsables du maintien du canal de MULLER chez l'embryon.
Nous avons découvert que dans certaines circonstances, l'ovaire peut exercer une action novice sur la gestation et sur les fœtus. Injecté à des rates gravides entre le 7è et le 11è jour, un androgène, le dipropionate d'androsténediol, provoque l'avortement ; injecté en fin de gestation, il détermine une forte réduction de la croissance fœtale. Ces actions ne se manifestent plus chez des rattes ovariectomisées dont la gestation est maintenue par la progestérone ; ainsi, en l'absence d'ovaires, l'effet néfaste disparaît. Nous avons étendu ces observations à de nombreux androgènes et constaté la particulière nocivité des androgènes dont le cycle A est susceptible d'être aromatisé par l'ovaire : l'androgène est alors aromatisé en œstrogène. Cette capacité de l'ovaire de transformer un androgène en œstrogène avait été démontrée chez la femme dans une publication princeps de Guy LAROCHE, H. SIMONNET et E. BOMPARD (1939).
Afin de démontrer par une autre voie le rôle de l'ovaire, nous avons réalisé une sorte de "castration chimique" par un détergent, le triton : il provoque un déficit de la fonction lutéale. La testostérone perd alors son pouvoir abortif comme chez l'animal ayant subi une ovariectomie chirurgicale.
Les facteurs qui provoquent le déclenchement de la parturition n'étaient pas entièrement connus. La sérotonine avait été mise en cause. Nos observations sur la ratte gestante nous autorisent à dénier à la sérotonine un rôle important. Chemin faisant, nous avons mis au point une méthode expérimentale permettant de tester l'action in vivo de la sérotonine et de ses antagonistes. Ce test est désormais utilisé dans de nombreux laboratoires.
En 1968, j'eus l'honneur d'accéder à la fonction de Professeur d'Histologie à la Faculté de Médecine Saint-Antoine de l'Université Paris VI. J'ai poursuivi mes activités enseignantes et hospitalières en même temps que je développais mes travaux de recherche.
Sur l'ovulation de la lapine, nous avons confirmé le pouvoir inducteur de l'ion cuivre, l'inefficacité de l'ion zinc injecté seul et nous avons démontré une synergie des deux ions. Le zinc exercerait une action périphérique en augmentant la durée d'efficacité des hormones gonadotropes circulantes alors que le cuivre exerce ses effets sur les centres de contrôle hypothalamique des fonctions gonadotropes.
Chez la ratte, nous avons constaté que l'acétate de cuivre permet d'interroger la capacité réactionnelle du système hypothalamo-hypophysaire dans ses relations avec l'ovaire. Dans les races de rats chez lesquels un éclairement continu provoque facilement un rut permanent, une injection d'acétate de cuivre ne transforme pas le corps jaune cyclique en corps jaune de pseudo-grossesse. Cette transformation s'opère lorsque l'administration du cuivre est répétée plusieurs jours ; nous avons observé dans cette circonstance une synergie avec l'ion zinc.
Enfin, à la différence de la gestation de la lapine, la gestation de la ratte est interrompue par l'administration quotidienne d'acétate de cuivre. La progestérone exerce une action protectrice.
Chez la ratte, un éclairement permanent ou la répétition de stress ne retentit pas sur la mamelle de femelles jeunes mais provoque toujours chez la femelle âgée de dix-huit mois une abondante lactation. Ainsi, le vieillissement associé aux modifications de l'environnement entraîneraient une sécrétion augmentée de prolactine.
Les tétracyclines chélatent les ions métalliques bivalents en particulier le calcium et forment ainsi des complexes plus ou moins stables. Cette propriété explique leur affinité pour les tissus calcifiés : leur persistance est en corrélation directe avec le contenu en calcium des territoires considérés.
Nous avons recherché l'action de la demethyl tétracycline (DMTT) sur la croissance des incisives et du fémur du rat, le produit étant administré à la mère gestante ou allaitante ou aux jeunes rats de quatre jours ou d'un mois. Pour la mise en évidence de la fixation de la DMTT, nous avons pratiqué l'examen au microscope de la fluorescence en lumière ultraviolette. La fluorescence des tissus minéralisés du squelette et de la dent est due au complexe tétracyclines-calcium. Il est important de comprendre le mécanisme du dépôt de la tétracycline dans l'os pour éclairer les relations entre les substances minérales et la matrice protéique. Une telle recherche aidera peut-être à mieux connaître le processus de fixation dans le squelette de certaines substances ostéotropes radioactives tel le radio strontium dont la présence dans l'os n'est pas souhaitable. Je dois à ces travaux le titre de membre de l'Académie nationale de Chirurgie Dentaire.
Les phéromones sont des signaux olfactifs qui jouent un rôle important dans les comportements sexuels et sociaux. La sécrétion de certaines d'entre elles est sous l'empire des hormones sexuelles.
Chez les animaux normaux et chez des animaux traités ou non par des hormones sexuelles mâles ou femelles, nous avons réalisé une étude histochimique des glandes anales et inguinales du lapin et des glandes bulbouréthrales et préputiales du rat.
Nous avons accordé une attention particulière aux glandes préputiales du rat à cause de leur intérêt morphologique (glandes phéromones). Nous avons observé un dimorphisme sexuel chez le fœtus et décrit la sensibilité des glandes fœtales aux hormones sexuelles mâles ou femelles injectées à la mère. Après la naissance, nous avons constaté que le développement de ces glandes, comparable dans les deux sexes, atteint son maximum dès avant la puberté et régresse chez l'animal vieillissant. Après la castration le poids de ces glandes diminue quel que soit le sexe. Leur réponse aux hormones sexuelles est voisine chez les animaux prépubères ou adultes, entiers ou castrés, mâles ou femelles ; les hormones se classent par activité décroissante dans l'ordre suivant : testostérone, progestérone ; la réponse à l'œstradiol met en jeu l'antéhypophyse.
Les glandes préputiales de souris offrent un intérêt particulier car le sébum qu'elles sécrètent est de même nature que le sébum humain. Nous avons étudié leur développement et leur réaction à divers androgènes (propionate de testostérone, adrosténedione, androstérone) ; nous avons découvert l'action antagoniste contre certains androgènes exercée par des sels de zinc ou un détergent, la supérinone. Ces travaux ouvrent de nombreuses perspectives ; ils peuvent offrir un intérêt pour la recherche de substances susceptibles de s'opposer à la chute des cheveux puisque dans l'appareil pilo-sébacé il existe un équilibre entre glande sébacée et pousse du poil.
ROBSON a souligné l'importance pour la chimiothérapie des cancers, du test de l'embryotoxicité : toute substance embryotoxique directe mérite d'être éprouvée aussi sur des tumeurs transplantées.
Nous avons démontré l'action toxique sur les fœtus du rat par effet direct d'un colorant des graisses, le soudan II (C18 H16 N2 0 = xylène azo beta naphtol), administré à la ratte gestante du 7è au 10è jour de la grossesse. Nous avons constaté aussi que cette même substance exerce une action inhibitrice de la croissance d'une tumeur transplantée chez le rat : le myélome T58 de GUERIN. Il est possible que le soudan II interfère avec le métabolisme des lipides sur lesquels il se fixe ; l'un des points d'impact pourrait être les lipides des membranes.
Cet exposé n'aurait dû être qu'un bref curriculum vitae. Mais les étapes de ce curriculum s'identifient à l'histoire de ma recherche et je n'ai pas pu les dissocier. J'ai eu le souci d'élargir ma base de départ en poursuivant mes études parallèlement dans les Facultés de Médecine et de Sciences. Puis, je fus favorisé du destin par la qualité des Maîtres qui m'ont accepté comme élève. Je m'essaye, dans les limites de ce temps d'une vie, à déchiffrer quelques aspects de l'immense problème de la Vie. Connaître le dernier mot, selon le rêve du philosophe ou du mystique, n'est pas à ma portée. Dans cette approche difficile d'une réalité infiniment riche et complexe, je bénéficie de l'effort collectif de la science. J'y participe avec passion. Je ne retire de mon labeur qu'une vision partielle ; elle suffit à me donner une joie profonde qui sous-tend mon action. Cette action ne se donne pas seulement pour objet l'acquisition de connaissances nouvelles en biologie et en médecine mais la diffusion des connaissances acquises : tel fut le sens de mon engagement au service de la Faculté de Médecine.
Mais je ne me sentirais pas quitte envers moi-même si, ayant accompli
mon devoir d'état, je ne tentais pas d'assumer aussi des responsabilités
sociales. J'assume ces responsabilités au soin d'institutions qui honorent
certaines valeurs de civilisation :
- l'Association des Lauréats du Concours
général (Secrétaire général en 1966,
puis Vice-Président chargé du Secrétariat général
depuis 1973).
- la Société française
de Thanatologie (Président depuis 1970 puis Président international
jusqu'en 1990).
- l'Institut de la Vie créé en
1960 (Président Fondateur, puis au niveau international : Délégué
Général).